Die spezifische Immuntherapie (SIT, Hyposensibilisierung, Desensibilisierung, Allergieimpfung) ist die einzige kausale Therapiemöglichkeit, Allergien gegen nicht vermeidbare Allergene zu behandeln. Hierbei werden Allergene in steigender Dosierung mit dem Ziel verabreicht, den Grad der Allergie abzuschwächen [1;2].

Die allergische Erkrankung vom Typ I, also die allergische Rhinokonjunktivitis und das allergische Asthma, ist gekennzeichnet durch ein Ungleichgewicht zwischen zwei Subpopulationen der T-Lymphozyten, den T-Helferzellen vom Typ 1 und 2 (TH1- und TH2-Zellen) [1]. Die beiden T-Zelltypen unterscheiden sich durch die Art der produzierten und außerhalb der Zelle freigesetzten Zytokine – also der Botenstoffe des Immunsystems, die eine bestimmte Reaktion veranlassen. Beim Allergiker dominieren bei Kontakt mit einem Allergen die TH2-Zellen, die überwiegend Interleukin (IL-4, IL-5 und IL-13) produzieren. Diese Zytokine wiederum veranlassen andere Zellen des Immunsystems zu einer Ausschüttung von Immunglobulin E (IgE), was zu der Entwicklung der Allergiesymptome nach dem Kontakt mit Allergenen führt.

Beim gesunden Menschen stehen die verschiedenen TH-Zell-Populationen im Gleichgewicht, so dass die allergenspezifische IgE-Synthese unterdrückt wird. Hierzu tragen die von T-Regulatorzellen (T-regs) produzierten Zytokine wie z.B. IL-10 und TGF-ß (Wachstumsfaktor „transforming growth factor beta“) bei, aber auch das von TH1-Zellen produzierte Zytokin, IFN-γ wirkt hemmend auf die Synthese der typischen TH2-Zytokine. Beim Kontakt mit dem Allergen werden IgG-Antikörper gebildet, eine allergische Reaktion findet nicht statt.


Wichtig für eine ausgeglichene Immunantwort bei Kontakt mit einem Fremdprotein (= Allergen für den Allergiker) sind die  T-Regulatorzellen (T-regs), ebenfalls eine T-Lymphozyten-Subpopulation, die erst in neuerer Zeit genauer untersucht werden konnte. Diese T-regs spielen auch eine wichtige Rolle für den Therapieeffekt bei der spezifischen Immuntherapie – sie werden bei Allergikern durch die wiederholte Allergengabe im Rahmen der SIT aktiviert. Dies wird über die antigenpräsentierenden Zellen (APZ), die im Körpergewebe lokalisiert sind, vermittelt. APZ nehmen das Allergen auf, zerlegen es in kleinere Fragmente (Peptide) und präsentieren einige dieser Fragmente den allergenspezifischen T-Zellen. Dabei werden auch T-regs induziert, die mit ihrem Zytokinspektrum mit entscheidend dafür sind, ob sich die TH-Zellen eher in Richtung TH1- oder TH2-Zellen differenzieren.

Für die Reaktionsweise der T-regs ist die Allergendosis entscheidend: Wird den antigenpräsentierenden Zellen eine hohe Allergenkonzentration geboten, veranlassen sie die T-regs zur Produktion der Zytokine IL-10 und TGF-β. Dadurch wird die Immunantwort auf die Allergene in Richtung einer „gesunden“ TH1-Antwort gelenkt [3]. Bei niedriger Allergenkonzentration wird vorwiegend ein TH2-Zytokinprofil induziert. Erhält der Allergiker nun regelmäßig hohe Dosen „seines“ Allergens, werden die T-regs immer wieder aktiviert und es erfolgt eine Verschiebung (Switch) des Zytokinmusters: Die IL-4- und IL-5-Produktion nimmt ab, die IFNγ-Produktion nimmt zu. Dadurch wiederum wird das Muster der allergenspezifischen Immunglobuline verändert, langfristig kommt es unter der spezifischen Immuntherapie zu einer verminderten Bildung des allergenspezifischen IgE sowie einer Zunahme der IgG-Produktion, und die Allergiesymptome werden reduziert [1;3].

 

 

Immunologische Wirkungen

Die durch die spezifische Immuntherapie angestoßenen immunologischen Wirkungen können gemessen werden. So ist die Zunahme der Produktion der IgG4-Antikörper ein wichtiger Marker für die immunologischen Umstimmungsprozesse [3]. Diese IgG-Antikörper werden als „blockierende Antikörper“ bezeichnet, da sie die Interaktion zwischen Allergenen und IgE-Antikörpern hemmen und dadurch zu der Wirksamkeit der SIT beitragen [1]. Auch immunologisch-allergologische Effektorzellen im Gewebe werden durch die spezifische Immuntherapie beeinflusst: Die Histaminfreisetzung aus Basophilen wird gehemmt [3;4], die Eosinophilen-Einwanderung in Haut und Schleimhäute gebremst und dadurch die allergische Entzündungsreaktion vermindert [3;5;6]. Der Patient verspürt eine Symptomlinderung [2;3]. In klinischen Studien konnte der Erfolg einer spezifischen Immuntherapie anhand der Beobachtung eines verminderten Einströmens eosinophiler und IgE-positiver Zellen in die Nasenschleimhaut objektiviert werden [7]. Auch konnte im Anschluss an eine klinisch erfolgreiche SIT eine Verminderung von Markerproteinen der Entzündung (Tryptase, ECP) im Nasensekret nachgewiesen werden [8-10].

QUELLEN:
[1] Kleine-Tebbe J, Bufe A, Ebner C, Eigenmann P, Friedrichs F, Fuchs T, et al. Die spezifische Immuntherapie (Hyposensibilisierung) bei IgE-vermittelten allergischen Erkrankungen. Leitlinie der Deutschen Gesellschaft für Allergologie und klinische Immunologie (DGAKI), des Ärzteverbandes Deutscher Allergologen (ÄDA), der Gesellschaft für Pädiatrische Allergologie und Umweltmedizin (GPA), der Österreichischen Gesellschaft für Allergologie und Immunologie (ÖGAI) und der Schweizerischen Gesellschaft für Allergologie und Immunologie (SGAI). Allergo J 2009;18:508-37.

[2] Bousquet J, Lockey RF, Malling HJ. WHO Position Paper - Allergen immunotherapy: therapeutic vaccines for allergic diseases - Geneva, January 27-29,1997. Allergy 1998;53(Suppl.44):4-42.

[3] Robinson DS, Larche M, Durham SR. Tregs and allergic disease. J Clin Invest 2004;114(10):1389-97.

[4] Chyrek-Borowska S, Rogalewska A, Michalska I, Szymanski W. Basophil histamine release test in monitoring specific immunotherapy. Int Rev Allergol Clin Immunol 1995;1:12-6.

[5] Bachert C. Einfluss der spezifischen Immuntherapie bei Nasenschleimhautentzündungen. Allergo J 1997;6:157-8.

[6] Hauser U, Wagenmann M, Rudack C, Cromwell O, Ganzer U. Specific immunotherapy suppresses IL-1b and IL-8 levels in nasal secretions: a possible explanation for the inhibition of inflammatory cell migration. Otorhinolaringol Nova 1997;7:31-9.

[7] Hauser U, Bachert C, Frank E. Hemmung des Einstroms von Entzündungszellen in die Nasenschleimhaut durch die allergen-spezifische Immuntherapie. Allergo J 1995;4:164-71.

[8] Klimek L. Einfluss der Immuntherapie auf Symptomatik, Zellaktivierungsmarker und inflammatorische Mediatoren bei allergischer Rhinitis. Allergo J 1997;6:158-60.

[9] Werfel T. Marker der allergischen Entzündung in Sekreten und im Serum. Allergologie 1997;20:481-3.

[10] Hauser U, Wagenmann M, Rudack C, Bachert C. Suppression der Il-8-Sekretion in das Nasensekret durch die spezifische Immuntherapie. Mögliche Ursache der gehemmten Migration eosinophiler Granulozyten? Allergologie 1997;20:184-91.

Indikationen

Die spezifische Immuntherapie (SIT) ist die einzige anerkannte Kausaltherapie IgE-vermittelter allergischer Erkrankungen. Die SIT ist daher primär indiziert bei Patienten mit nachgewiesener, klinisch relevanter IgE-vermittelter Sensibilisierung gegenüber Allergenen, wenn eine Allergenkarenz nicht (hinreichend) möglich ist. Dies ist in der Regel bei Inhalationsallergien der oberen und unteren Atemwege der Fall [1;2].

Da die SIT in den immunologischen Prozess der Allergie eingreift (siehe Wirkprinzip), sollte sie in einem möglichst frühen Stadium der Erkrankung durchgeführt werden, bevor irreversible Organveränderungen eingetreten sind [1;2]. Ergebnisse kontrollierter Studien sprechen dafür, dass bei Patienten mit einer allergischen Rhinitis durch die frühzeitige Einleitung einer SIT sowohl die Entwicklung eines allergischen Asthma bronchiale („Etagenwechsel“) als auch weitere Sensibilisierungen verhindert werden können [1;2].

Kontraindikationen

Allgemeine Gegenanzeigen für die spezifische Immuntherapie sind absolute und relative Kontraindikationen wie irreversible Veränderungen des Reaktionsorgans, entzündliche/fieberhafte Erkrankungen sowie schwere akute oder chronische Erkrankungen (vor allem kardiovaskuläre Erkrankungen). Wichtige SIT-Kontraindikationen sind insbesondere teil- oder unkontrolliertes Asthma bronchiale (Einteilung nach neuen GINA-Leitlinien, 2008) bzw. mittel- oder schwergradig persistierendes Asthma bronchiale (Einteilung nach alten GINA-Leitlinien, 2005) mit einer FEV1 unter 70% des Sollwertes trotz adäquater Pharmakotherapie und/oder eine irreversible Atemwegsobstruktion – bei diesen Patienten sollte eine regelmäßige Peakflow-Kontrolle erfolgen. Nicht empfohlen wird eine SIT bei Erkrankungen, bei denen eine ursächliche oder begleitende Beteiligung des Immunsystems nicht ausgeschlossen ist (schwere Autoimmunerkrankungen, Immundefizienzen, maligne neoplastische Erkrankungen) [1].

Während einer Schwangerschaft sollte eine SIT nicht begonnen und in der Regel auch nicht fortgesetzt werden. Es sei denn, es handelt sich um eine lebensbedrohliche Allergie durch Insektengifte. In diesem Fall wird eine Fortsetzung der Therapie angeordnet [1]. Unzureichende Compliance des Patienten gilt ebenfalls als Kontraindikation [1;2].

Wechselwirkungen

Patienten, die Betablocker einnehmen (auch in Augentropfen), sollten auf andere Medikamente umgestellt werden. Allerdings gibt es abweichende Empfehlungen bei einzelnen Produkten. So gilt in Deutschland beispielsweise eine Therapie mit ACE-Hemmern als Kontraindikation einer SCIT mit Insektengift [1].

QUELLEN:
[1] Kleine-Tebbe J, Bufe A, Ebner C, Eigenmann P, Friedrichs F, Fuchs T, et al. Die spezifische Immuntherapie (Hyposensibilisierung) bei IgE-vermittelten allergischen Erkrankungen. Leitlinie der Deutschen Gesellschaft für Allergologie und klinische Immunologie (DGAKI), des Ärzteverbandes Deutscher Allergologen (ÄDA), der Gesellschaft für Pädiatrische Allergologie und Umweltmedizin (GPA), der Österreichischen Gesellschaft für Allergologie und Immunologie (ÖGAI) und der Schweizerischen Gesellschaft für Allergologie und Immunologie (SGAI). Allergo J 2009;18:508-37.

[2] Bousquet J, Lockey RF, Malling HJ. WHO Position Paper - Allergen immunotherapy: therapeutic vaccines for allergic diseases - Geneva, January 27-29,1997. Allergy 1998;53(Suppl.44):4-42.


Erfolgsbeurteilung und Therapiedauer

Ein allgemein anerkannter und validierter (auf Reproduzierbarkeit überprüfter) objektivierbarer In-vivo- oder In-vitro-Test für die Erfolgsbeurteilung der SIT existiert bisher nicht. In aktuellen SIT-Studien werden häufig die IgG-Titer bestimmt, wobei ein Anstieg von IgG4-Antikörpern die Normalisierung der Immunantwort anzeigt und ein Anstieg des allergenspezifischen IgG1 die immunogene Aktivität des eingesetzten Präparates widerspiegelt [1]. Untersuchungen über die genauen Korrelationen mit der klinischen Wirksamkeit stehen aber noch aus.

Nach wie vor wird der Erfolg der spezifischen Immuntherapie anhand der klinischen Symptomatik und des verminderten Verbrauchs symptomatisch wirksamer Medikamente beurteilt (SMS = Symptom-Medikationsscore). Eine Besserung der Symptome oder eine Reduktion der Begleitmedikation tritt häufig schon nach dem ersten Therapiejahr auf. Der anhaltende Erfolg der SIT hängt aber bisherigen Erkenntnissen zufolge auch entscheidend von der erreichten Gesamtdosis ab, so dass eine Therapiedauer von mindestens 3 und bis zu 5 Jahren empfohlen wird [1;2].

Dosierung

Ein bedeutender Faktor für den Therapieerfolg einer SIT ist neben der Einnahmedauer vor allem die Höhe des Allergengehalts pro applizierter Einzeldosis. Die Wirksamkeit der SIT hängt von der optimalen therapeutischen Dosis jedes klinisch relevanten Allergens ab [3;4]. Darauf lassen die Analysen zahlreicher kontrollierter Studien schließen. Auf einige dieser Studien wird in dem Abschnitt zur subkutanen Immuntherapie hingewiesen. Auch experimentelle Untersuchungen zum Wirkmechanismus der spezifischen Immuntherapie (siehe Wirkprinzip) legen den Schluss nahe, dass nur durch eine Hochdosis-SIT der gewünschte TH2-TH1-Switch erreicht wird. Voraussetzung für eine Hochdosis-SIT ist eine gute Verträglichkeit der applizierten Allergene. „Somit wird die Entwicklung von hypoallergenen Produkten wie den Allergoiden, bei denen die T-Zell-Reaktivität erhalten ist und die in hohen Dosen genutzt werden können, eine sicherere aber effektivere Verabreichung der SIT erlauben“ [3].

QUELLEN:

[1] Kleine-Tebbe J, Bufe A, Ebner C, Eigenmann P, Friedrichs F, Fuchs T, et al. Die spezifische Immuntherapie (Hyposensibilisierung) bei IgE-vermittelten allergischen Erkrankungen. Leitlinie der Deutschen Gesellschaft für Allergologie und klinische Immunologie (DGAKI), des Ärzteverbandes Deutscher Allergologen (ÄDA), der Gesellschaft für Pädiatrische Allergologie und Umweltmedizin (GPA), der Österreichischen Gesellschaft für Allergologie und Immunologie (ÖGAI) und der Schweizerischen Gesellschaft für Allergologie und Immunologie (SGAI). Allergo J 2009;18:508-37.

[2] Bousquet J, Lockey RF, Malling HJ. WHO Position Paper - Allergen immunotherapy: therapeutic vaccines for allergic diseases - Geneva, January 27-29,1997. Allergy 1998;53(Suppl.44):4-42.

[3] Rolland JM, Gardner LM, O'Hehir RE. Allergen-related approaches to immunotherapy. Pharmacol Ther 2009;121:273-84.

[4] Calderon MA, Larenas D, Kleine-Tebbe J, Jacobsen L, Passalacqua G, Eng PA, et al. European Academy of Allergy and Clinical Immunology task force report on 'dose-response relationship in allergen-specific immunotherapy'. Allergy 2011;66:1345-59.


Leonard Noon und John Freeman veröffentlichten vor rund 100 Jahren ihre wegweisende Arbeit zur spezifischen Immuntherapie mit einem Graspollenextrakt, der bereits damals subkutan appliziert wurde [1]. Die meisten immunologischen Veränderungen wurden seitdem für die subkutane Immuntherapie (SCIT) beschrieben [2].

„Die Wirksamkeit der SCIT ist bei der allergischen Rhinokonjunktivitis bei Pollen- und Hausstaubmilbenallergie durch zahlreiche kontrollierte Studien und bei Tier- (Katzen) und Schimmelpilzallergie (Alternaria, Cladosporium) durch wenige Studien belegt. Die Daten der kontrollierten Studien unterscheiden sich hinsichtlich ihres Umfangs und ihrer Qualität und erfordern eine produktspezifische Bewertung“ [2]. „Bei kontrolliertem Asthma bronchiale (nach neuen GINA-Leitlinien, 2008) bzw. bei intermittierendem und geringgradig persistierendem IgE-vermittelten allergischen Asthma (nach alten GINA-Leitlinien, 2005) ist die SCIT gut untersucht und als Therapieoption neben Allergenkarenz und Pharmakotherapie empfehlenswert, insbesondere wenn zusätzlich eine allergische Rhinokonjunktivitis vorliegt“ [2].

Durchführung

Der SCIT-Behandlungsablauf besteht aus einer Einleitungsphase, in der die Allergendosis von Injektion zu Injektion gesteigert wird, und einer Erhaltungsphase, in der eine gleichbleibende Allergendosis in größeren Zeitabständen appliziert wird. Die Behandlung saisonaler Atemwegsallergien wird außerhalb des Pollenfluges bis zur Maximaldosis eingeleitet und zwei weitere Jahre präsaisonal oder ganzjährig fortgesetzt. Wird ganzjährig therapiert, wird die Allergendosis während der Pollensaison individuell und abhängig vom Allergenextrakt reduziert. Die Wirksamkeit einer präsaisonalen SCIT mit 4-7 Injektionen wurde in mehreren kontrollierten Studien nachgewiesen.

Bei Patienten mit saisonalen Atemwegsallergien ist eine präsaisonale Behandlung, rechtzeitig vor dem zu erwartenden Pollenflug eingeleitet, meist ausreichend. Die SCIT kann bei diesen Allergien aber auch ganzjährig durchgeführt werden – dann gegebenenfalls individuell und abhängig vom Extrakt mit reduzierter Dosis während des Pollenfluges [2]. Patienten mit Allergien gegen perenniale Allergene wie z.B. Milben werden ganzjährig therapiert. „Die Dauer der SCIT sollte bei Atemwegsallergien mindestens 3 Jahre betragen“ [2].

Bei Patienten mit einer Asthma-Anamnese ist die regelmäßige Kontrolle der Atemwegsfunktion, z.B. durch Peakflow-Messungen, vor und 30 Minuten nach jeder Injektion empfehlenswert [2]. „Es wird darüber hinaus empfohlen, während der Therapiedauer ein Peak-Flow-Protokoll führen zu lassen und in regelmäßigen Intervallen Lungenfunktionsmessungen durchzuführen“ [2].

QUELLEN:

[1] Noon L. Prophylactic inoculation against hay fever. Lancet 1911;177:1572-3.

[2] Kleine-Tebbe J, Bufe A, Ebner C, Eigenmann P, Friedrichs F, Fuchs T, et al. Die spezifische Immuntherapie (Hyposensibilisierung) bei IgE-vermittelten allergischen Erkrankungen. Leitlinie der Deutschen Gesellschaft für Allergologie und klinische Immunologie (DGAKI), des Ärzteverbandes Deutscher Allergologen (ÄDA), der Gesellschaft für Pädiatrische Allergologie und Umweltmedizin (GPA), der Österreichischen Gesellschaft für Allergologie und Immunologie (ÖGAI) und der Schweizerischen Gesellschaft für Allergologie und Immunologie (SGAI). Allergo J 2009;18:508-37.